Курение: отрицательная дофаминовая сеть

Если вы помните, как впервые затянулись сигаретой, то знаете, каким отвратительным может быть никотин. Тем не менее, для многих людей ощущаемая польза от никотина перевешивает негативные последствия высоких доз.

Исследователи из Калифорнийского университета в Беркли в настоящее время выявили часть мозговой сети, ответственной за негативные последствия никотина, что открывает возможности для вмешательств, которые могут усилить отвращение и помочь людям бросить курить.

Хотя большинство наркотиков, вызывающих привыкание, в высоких дозах могут вызывать физиологические симптомы, которые приводят к потере сознания или даже смерти, никотин уникален тем, что вызывает у людей физическое недомогание при вдыхании или проглатывании в больших количествах. В результате передозировки никотина редки, хотя появление электронных сигарет сделало более распространенными такие симптомы “никотиновой болезни”, как тошнота и рвота, головокружение, учащенное сердцебиение и головные боли.

Новое исследование, проведенное на мышах, предполагает, что этой сетью отвращения можно манипулировать для лечения никотиновой зависимости.

“Десятилетия исследований были сосредоточены на понимании того, как никотиновое вознаграждение приводит к наркотической зависимости, и какие мозговые цепи лежат в основе. Напротив, мозговые цепи, которые опосредуют вызывающие отвращение эффекты никотина, в значительной степени недостаточно изучены”, – говорит Стефан Ламмел, адъюнкт-профессор молекулярной и клеточной биологии Калифорнийского университета в Беркли.

“Мы обнаружили, что мозговые цепи, которые активируются после высокой дозы, вызывающей отвращение, на самом деле отличаются от тех, которые активируются при получении никотина в низкой дозе. Теперь, когда у нас есть понимание различных мозговых цепей, мы думаем, что, возможно, сможем разработать препарат, который при приеме никотина в низкой дозе мог бы коактивировать эти цепи мозга, вызывая острый эффект отвращения”.

“Это могло бы стать очень эффективным средством лечения никотиновой зависимости в будущем, которого у нас нет в настоящее время”.

Ламмель и Кристин Лю, недавно получившая докторскую степень Калифорнийского университета в Беркли, также обнаружили, что никотиновые рецепторы в пути вознаграждения десенсибилизируются высокими дозами никотина, что, вероятно, способствует негативному восприятию высоких доз.

“Ингибирующие сигналы и десенсибилизация никотиновых рецепторов на самих дофаминовых нейронах способствуют снижению передачи сигналов дофамина в пути вознаграждения, а затем снижению чувства удовольствия и, следовательно, поведенческого отвращения”, – говорит Лю.

Ламмел, Лю, аспирантка Аманда Тоуз и их коллеги описали мозговые цепи, задействованные в отвращении к никотину, в статье, опубликованной в журнале Neuron.

Инь и ян дофамина

Известно, что никотин, как и кокаин и героин, вызывает зависимость, активируя систему вознаграждения организма: никотин связывается с рецепторами на клетках, которые выделяют нейромедиатор дофамин в мозг, где он влияет на все: от восприятия боли и настроения до памяти. Дофаминовая сеть, в целом, обеспечивает положительную обратную связь, которая усиливает наше желание возвращаться к доставляющему удовольствие занятию.

Но три года назад Ламмел и его коллеги обнаружили параллельную дофаминовую сеть, которая реагирует на неприятные стимулы, высвобождая дофамин в другие области мозга, отличные от дофаминовой сети вознаграждения. Открытие этой инь-янской природы дофамина произошло в то время, когда стало ясно, что дофамин играет совершенно разные роли в различных областях мозга, примером чего является его функция при произвольных движениях, вызванных болезнью Паркинсона.

С тех пор команда Ламмеля обнаружила, что некоторые химические вещества также стимулируют отрицательную дофаминовую сеть.

Ламмель, Лю и Тоз внимательно изучили воздействие никотина на организм именно из-за его известных вызывающих отвращение эффектов в высоких дозах и обнаружили, что он тоже активирует сеть.

“Эта подсеть, о которой мы сообщали, оказала большое влияние в этой области”, – говорит Ламмель. “Впервые мы идентифицировали эту специфическую подсеть дофаминовой системы, которая активировалась негативными эмоциональными стимулами, такими как удар электрическим током. Теперь мы обнаружили, что совершенно другой фармакологический  активирует ту же самую систему. Это означает, что система специально предназначена для активации вызывающими отвращение стимулами”.

Чтобы продемонстрировать это для никотина, Лю и ее коллеги водили препарат мышам и измеряли посекундное высвобождение дофамина в мозге, используя недавно разработанный метод, называемый волоконной фотометрией на основе DLight.

Ранее дофамин можно было измерять только в с промежутком в несколько минут, что скрывало кратковременные реакции нейронов на дофамин.

Затем они использовали химические антагонисты для инактивации специфического никотинового рецептора под названием альфа-7 в сети отвращения, что уменьшило влияние вызывающего отвращение никотина на нервную активность. Последующие оптогенетические эксперименты устранили отвращающее поведение.

“У животных, у которых мы смогли заставить замолчать эту популяцию нейронов, мы действительно наблюдали сильное предпочтение высоких доз никотина”, – говорит Лю.

“Итак, отключив цепь, мы смогли с уверенностью продемонстрировать, что это очень важный нейронный кодировщик поведенческого аспекта высоких доз никотина”.

По ее словам, единственный препарат, предназначенный для помощи в отказе от никотина – варениклин – может усиливать отвращение через рецептор альфа-7 и уменьшать десенсибилизацию рецептора альфа-4/бета-2, но его точный механизм действия в настоящее время неизвестен.

Ламмел отметил, что препараты, блокирующие альфа-7-никотиновый ацетилхолиновый рецептор, могут не работать в качестве средства для лечения табачной или никотиновой зависимости, поскольку они блокируют многие необходимые функции рецептора. Но идентификация этого никотинового рецептора как ключевого фактора отвращения млекопитающих к высоким дозам никотина поможет исследователям разработать целевые препараты для изменения реакции организма на типичную дозу, которую принимает курильщик, закуривая сигарету.

“Возможно, в будущем это станет подходом в терапии никотиновой зависимости, когда мы используем технологии генетического редактирования для выборочного воздействия на эти рецепторы в определенных цепях мозга, а затем гиперэкспрессируем или их удаляем”, – говорит Ламмел. “То, что мы сейчас предлагаем – это план мозговой цепи и подтипа никотинового рецептора, которые критически важны для вызывающих отвращение свойств никотина”.