Генетика нервно-психических заболеваний

Новый анализ выявил подробную информацию о генетических вариациях в клетках головного мозга, которая может открыть новые возможности для целенаправленного лечения таких заболеваний, как шизофрения и болезнь Альцгеймера.

Результаты, опубликованные в журнале Science, стали результатом межведомственного сотрудничества, известного как PsychENCODE и основанного в 2015 году Национальными институтами здравоохранения, которое ищет новое понимание влияния генома на нейропсихиатрические заболевания. Это исследование было опубликовано вместе с соответствующими исследованиями в журналах Science, Science Advances и Science Translational Medicine.

“Предыдущие исследования установили тесную связь между генетикой человека и вероятностью развития у него нервно-психических заболеваний”, – говорит Марк Герштейн, профессор биомедицинской информатики в Школе медицины Йельского университета и старший автор нового исследования.

“Корреляция между генетикой и предрасположенностью к болезням гораздо выше для заболеваний головного мозга, чем для рака или болезней сердца”, – говорит Герштейн.

“Если у ваших родителей шизофрения, то у вас гораздо больше шансов заболеть этой болезнью, чем если бы у ваших родителей была болезнь сердца”. У этих заболеваний, связанных с мозгом, очень большая наследственность”.

Однако, не совсем понятно, как эта генетическая вариация приводит к заболеванию.

“Мы хотим понять механизм”, – говорит Герштейн. “Что этот вариант гена делает в мозге?”

В рамках нового исследования ученые намеревались лучше понять генетические различия между отдельными типами клеток головного мозга. Для этого они провели несколько типов одноклеточных экспериментов с более чем 2,8 миллионами клеток, взятых из мозга 388 человек, включая здоровых людей и людей с шизофренией, биполярным расстройством, расстройствами аутистического спектра, посттравматическим стрессовым расстройством и болезнью Альцгеймера.

Из этого набора клеток исследователи выделили 28 различных типов клеток. Затем они изучили экспрессию генов и их регуляцию в этих типах клеток.

В ходе одного анализа исследователи смогли связать экспрессию гена с вариантами в “вышестоящих” регуляторных регионах – фрагментах генетического кода, расположенных перед соответствующим геном, которые могут увеличивать или уменьшать экспрессию гена.

“Это полезно, потому что, если у вас есть интересующий вас вариант, теперь вы можете связать его с геном”, – говорит Герштейн.

“И это действительно мощно, потому что помогает вам интерпретировать варианты. Это помогает вам понять, какой эффект они оказывают на мозг. И поскольку мы рассмотрели типы клеток, наши данные также позволяют вам связать этот вариант с конкретным действием отдельной клетки”.

Исследователи также оценили, как определенные гены, например, связанные с нейромедиаторами, различаются у разных людей и типов клеток, и обнаружили, что вариабельность обычно выше для разных типов клеток, чем для разных людей. Эта закономерность была еще более очевидной для генов, которые кодируют белки, предназначенные для медикаментозного лечения.

“И это в целом хорошо для лекарства”, – говорит Герштейн. “Это означает, что эти лекарства воздействуют на определенные типы клеток и не влияют на весь ваш мозг или тело в целом. Это также означает, что эти препараты, скорее всего, не будут подвержены влиянию генетических вариантов и будут работать при лечении многих людей”.

Используя данные, полученные в результате анализа, исследователи смогли составить карту генетических регуляторных сетей внутри клеток и сетей межклеточной коммуникации, а затем подключить эти сети к модели машинного обучения. Затем, используя генетическую информацию человека, модель могла спрогнозировать, есть ли у него заболевание мозга.

“Поскольку эти сети были в модели жестко запрограммированы, когда модель делала прогноз, мы могли видеть, какие части сети внесли в него свой вклад”, – говорит Герштейн.

“Таким образом, мы смогли определить, какие гены и типы клеток были важны для этого прогноза. И это может указывать на возможные лекарственные цели”.

В одном примере модель предсказывала, что у человека с определенным генетическим вариантом может быть биполярное расстройство, и исследователи могли видеть, что предсказание было основано на двух генах в трех типах клеток. В другом случае исследователи идентифицировали шесть генов в шести типах клеток, которые способствовали прогнозированию шизофрении.

Модель также работала в обратном направлении. Исследователи могли ввести генетические изменения и посмотреть, как это может повлиять на сеть и здоровье человека. Это, по словам Герштейна, полезно для разработки лекарств или предварительного анализа того, насколько они или их комбинации могут быть эффективными в качестве методов лечения.

По словам исследователей, полученные результаты могут помочь в разработке методов точной медицины для лечения нейропсихиатрических заболеваний.

Для продолжения этой работы консорциум предоставил свои результаты и модель другим исследователям.

“Наше видение заключается в том, что исследователи, заинтересованные в конкретном гене или его варианте, могут использовать наши ресурсы, чтобы лучше понять, что он делает в мозге, или, возможно, определить новые возможные лекарственные цели для дальнейших исследований”, – говорит Герштейн.

Поделиться ссылкой