Секвенирование генома шизофреников

Большинство исследований в области генетики шизофрении было направлено на то, чтобы понять роль, которую гены играют в развитии и наследуемости шизофрении. Было сделано много открытий, но оставалось много недостающих деталей. Теперь ученые Медицинской школы Университета Северной Каролины провели крупнейшее в истории исследование секвенирования всего генома шизофрении, чтобы получить более полную картину его роли в этом заболевании.

Опубликованное в журнале Nature Communications исследование, проведенное в соавторстве с Джином Шаткевичем, доктором наук, доцентом кафедры генетики Университета Северной Каролины, предполагает, что редкие структурно-генетические варианты могут играть определенную роль в развитии шизофрении.

“Наши результаты показывают, что ультра-редкие структурные варианты, которые влияют на границы определенной структуры генома, повышают риск развития шизофрении”, – говорит Шаткевич.

“Изменения в этих границах могут привести к нарушению регуляции экспрессии генов, и мы считаем, что будущие механистические исследования могут определить точное функциональное воздействие этих вариантов.”

Предыдущие исследования в области генетики шизофрении были, в основном, связаны с изучением общих генетических вариаций, известных как SNPs (изменения в общих генетических последовательностях, каждая из которых влияет на один нуклеотид) и редких вариаций в той части ДНК, которая выдает инструкции для создания белков или очень больших структурных вариаций, которые затрагивают несколько сотен тысяч нуклеотидов. Эти исследования дают моментальные снимки генома, оставляя загадочной большую его часть, которая потенциально связана с шизофренией.

В своем исследовании Шаткевич и его коллеги изучали весь геном, используя цельное геномное секвенирование (WGS). Основная причина, по которой метод WGS не получил широкого применения, заключается в том, что это очень дорогая процедура. Для проведения глубокого секвенирования всего генома у 1165 людей с диагнозом шизофрения и 1000 людей из контрольной группы, потребовалось международное сотрудничество. Финансирование исследования обеспечили Национальный институт психического здоровья и шведский национальный центр крупномасштабных исследований SciLife Labs. Это исследование шизофрении с использованием WGS стало крупнейшим за всю историю.

В результате были сделаны новые открытия. Были обнаружены ранее не известные мутации в ДНК, которые ученые никогда не наблюдали при шизофрении.

В частности, это исследование высветило роль, которую трехмерная структура генома, известная как топологически ассоциированные домены (ТАД), может играть в развитии шизофрении. ТАД – это отдельные области генома со строгими границами между ними, которые удерживают домены от взаимодействия с генетическим материалом в соседних ТАД. Смещение или нарушение этих границ приводит взаимодействие между генами и регуляторными элементами.

Когда эти взаимодействия происходят, экспрессия генов может изменяться нежелательным образом, приводя к врожденным дефектам, образованию раковых опухолей и нарушениям развития. Это исследование показало, что крайне редкие структурные варианты, влияющие на границы ТАД в головном мозге, значительно чаще встречаются у людей с шизофренией. Структурные варианты – это большие мутации, которые могут включать отсутствующие или дублированные генетические последовательности или последовательности, которые не входят в типичный геном. Это открытие предполагает, что утраченные или отсутствующие границы ТАД могут способствовать развитию шизофрении. Это исследование было первым, которое обнаружило связь между аномалиями ТАД и развитием шизофрении.

В этой работе были выделены структурные варианты, влияющие на ТАД, для будущих механистических исследований биологии шизофрении.

“Возможным будущим исследованием может стать работа с клетками, полученными от пациентов с мутациями, влияющими на ТАД, и выяснение того, что именно произошло на молекулярном уровне”,- добавил Шаткевич, доцент психиатрии в Университете Северной Каролины. “В будущем мы могли бы использовать эту информацию об эффектах, связанных с ТАД, чтобы помочь разработать лекарства или методы точной медицины, которые могли бы восстановить нарушенные ТАД или экспрессии генов”.

Это исследование будет объединено с другими исследованиями WGS с целью увеличения объема выборки для дальнейшего подтверждения этих результатов. Это исследование поможет научному сообществу опираться на раскрытые генетические тайны шизофрении.