Роль собственной “марихуаны тела”

Эндогенное соединение анандамид, которое часто называют собственной марихуаной организма, играет определенную роль в стирании воспоминаний о травмирующем событии. Это было обнаружено международной командой во главе с химиком Лейденского университета Марио Ван дер Штельтом. Эти результаты были опубликованы в журнале Nature Chemical Biology и могут послужить отправной точкой для лечения тревожных расстройств, таких как ПТСР.

Марихуана в твоем мозгу

Когда вы курите косяк, активный ингредиент тетрагидроканнабинол (ТГК) заставляет вас чувствовать себя расслабленным. При этом проявляются и побочные эффекты-  повышенный аппетит и потеря памяти. “А как насчет собственной марихуаны нашего тела? Имеет ли это подобный эффект?- спрашивает профессор молекулярной физиологии Марио Ван дер Штельт. Он начал задаваться этим вопросом пять лет назад и решил провести исследования, чтобы это выяснить. Два года спустя, в 2020 году, он и его команда первыми в мире ингибировали выработку анандамида в головном мозге, тем самым раскрыв его истинную природу: он помогает нам забыть травмирующие воспоминания и снижает стресс.

Роботизированные руки спешат на помощь

Исследование началось в 2015 году, когда кандидату наук Эллиоту Моку и студентке магистратуры Анук ван дер Грахт удалось выделить белок NAPE-PLD. Этот белок отвечает за выработку анандамида в головном мозге. Следующим шагом стал поиск соединения, которое препятствует работе этого белка. Идея заключалась в том, что ингибирование производства анандамида позволит изучить его биологическую роль.

Найти такое вещество оказалось делом непростым. Ван дер Штельт использовал возможности фармацевтической European Lead Factory, расположенной в Оссе, Нидерланды, которая была основана его исследовательской группой в 2013 году и специализируется на быстром анализе и проверке сотен тысяч веществ. Прежде чем полностью автоматизированная система сможет начать поиск соединения, которое ингибирует белок, он должен был получить одобрение ЕС. “Это включало в себя 350 000 мини-реакций, каждая с различным веществом”, – говорит Ван дер Штельт. “Они сделали это с помощью роботов-манипуляторов, которые используются в автомобильной промышленности. Потребовалось все три дня, чтобы проверить 350 000 веществ. Это очень впечатляет.”

Два года лабораторной работы

В конце скрининга появился хит: многообещающая молекула, блокирующая производство анандамида. “Но эта молекула еще не была готова”, – говорит Ван дер Штельт. “И Эллиот взялся за это дело.”

Мок оптимизировал молекулу и вместе с несколькими студентами в течение двух лет  синтезировал более 100 аналогов-молекул, которые незначительно друг от друга отличались. Один из этих аналогов, в конечном итоге, выявил функцию анандамида в организме.

“Затем мы начали работать с компанией Roche Pharmaceuticals, чтобы проанализировать, достигла ли наша оптимизированная молекула мозга, что стало важным условием.” К тому времени клеточные модели уже точно определили аналог, который работал лучше всего, и исследователи назвали его LEI-401. Компания Roche Pharmaceuticals подтвердила, что LEI-401 действительно попадает в мозг. “Затем мы вместе с исследователями Национального института здоровья (NIH) в США исследовали, действительно ли наше вещество работает в головном мозге. Так и оказалось”, – говорит Ван дер Штельт.

Поведенческий тест

Через три года наконец был дан ответ на животрепещущий вопрос: какова физиологическая роль анандамида? На этот раз Ван дер Штельт призвал партнеров из Канады и США исследовать физиологические эффекты снижения уровня анандамида в головном мозге. “В моделях на животных наличие LEI-401 означало, что травматические воспоминания больше не стираются. Кроме того, был повышен уровень кортикостероидов и активирована область мозга, которая отвечает за координацию реакции на стресс. Из этого можно сделать вывод, что анандамид участвует в снижении тревожности и стресса.”

Новый путь

Исследования Ван дер Штельта открывают путь для разработки новых методов лечения тревожных расстройств, таких как ПТСР. “Это отправная точка для разработки новых лекарственных препаратов. “Теперь, когда мы показали, что анандамид ответственен за стирание тревожащих воспоминания, фармацевтические компании могут сосредоточиться на новой цели. И тогда у вас есть два варианта: искать молекулы, которые стимулируют производство анандамида, или искать молекулы, которые уменьшают его деградацию.”

Активное вещество марихуаны известно с 1960-х годов: ТГК. В 1990 году был обнаружен белок, который играет определенную роль в психоактивных эффектах ТГК. Эти белки присутствуют не случайно, как выяснилось позже. Организм вырабатывает вещества, похожие на те, что содержатся в каннабисе: эндоканнабиноиды. В 1992 году израильский химик Рафаэль Мехулам назвал анандамид первым эндоканнабиноидом. Эндоканнабиноиды играют важную роль в различных процессах-от болевых ощущений до аппетита, в работе памяти, регуляции кровяного давления и движения. В настоящее время известны два эндоканнабиноида: предмет настоящего исследования- анандамид и 2-арахидоноилглицерин (2-АГ).