Как работают популярные антидепрессанты

Некоторые высокоэффективные лекарства часто оказываются весьма загадочными. Так обстоит дело с антидепрессантами, известными как селективные ингибиторы обратного захвата серотонина, или СИОЗС: они являются наиболее распространенным средством лечения тяжелой депрессии и существуют уже более 40 лет, но ученые до сих пор точно не знают, как они работают.

Также до сих пор неизвестно, почему только два из трех пациентов реагируют на лечение СИОЗС, или почему обычно требуется несколько недель для того, чтобы лекарства начали действовать, что является существенным недостатком, когда вы имеете дело с инвалидизирующим расстройством настроения, которое может привести к нарушению сна, потере аппетита и даже самоубийству.

Новое исследование, проведенное группой ученых Рокфеллеровского университета, помогает выяснить, как СИОЗС борются с депрессией. Их работа, опубликованная в журнале Molecular Psychiatry, поможет в будущем сократить время, необходимое для достижения эффекта при применении лекарств, и выяснить кому подойдет лечение.

Головоломки

Большое депрессивное расстройство, так же известное как клиническая депрессия, прочно укоренилось в биологии и биохимии. В мозге людей, страдающих этим заболеванием, обнаруживается низкий уровень определенных нейромедиаторов, которые позволяют нейронам общаться друг с другом. А исследования связывают депрессию с изменением объема мозга и нарушением работы нервной системы.

Ученым давно известно, что СИОЗС быстро увеличивают доступное количество нейромедиатора серотонина, что приводит к изменениям, которые выходят далеко за рамки химии мозга. Исследования показывают, что эти препараты помогают обратить вспять неврологические повреждения, связанные с депрессией, за счет повышения врожденной способности мозга восстанавливать и реконструировать себя- это характеристика, известная как пластичность. Тем не менее молекулярные детали того, как СИОЗС творят чудеса, остаются загадкой.

Исследователи из Лаборатории молекулярной и клеточной нейробиологии Пола Грингарда решили проследить цепочку молекулярных событий, вызванных одним из наиболее широко назначаемых и эффективных СИОЗС-  флуоксетином, также известным как Прозак. В частности, они хотели выяснить, можно ли связать действие препарата с определенными изменениями в экспрессии генов.

Команда под руководством старшего научного сотрудника Ревати Чоттекалапанды лечила мышей флуоксетином в течение 28 дней, а затем измерила биохимические и поведенческие реакции этих лабораторных животных на препарат. Они провели эти эксперименты на мышах, склонных к тревожности, что давало несколько преимуществ, включая тот факт, что “снижение тревожности в дополнение к улучшению депрессивного поведения, является хорошей мерой реакции на антидепрессанты”,- говорит Чоттекалапанда.

Используя комбинацию поведенческих тестов и анализа РНК в реальном времени, исследователи смогли отслеживать изменения в экспрессии генов и поведении мышей, когда они реагировали на препарат. На девятый день лечения все стало интереснее: активность гена под названием c-Fos начала заметно повышаться, и к 14-му дню мыши демонстрировали характерные поведенческие изменения- они больше двигались и проявляли интерес к пище даже после смены среды обитания на новую. По словам Чоттекалапанды, это время было удивительным, потому что оно совпало с хорошо известным стадиям в лечении людей.

“Например, количество самоубийств среди пациентов снижается после девяти дней лечения, и обычно люди начинают себя лучше чувствовать через две-три недели после начала лечения”, – говорит она.

Как оказалось, c-Fos помогает создать так называемый транскрипционный фактор AP-1, который активирует определенные гены, связываясь с их ДНК. Поэтому внезапное появление этих молекул вызвало несколько новых вопросов: какие гены активирует AP-1? Что вызывает производство AP-1 в первую очередь? И как же вся эта последовательность событий в конечном счете побеждает депрессию?

Эффект домино

Чоттекалапанда и ее коллеги, в поисках изменений в генах и ДНК-связывающих белках, с которыми, возможно, связывается AP-1, начали с анализа коры головного мозга мышей, которая как было ранее доказано имеет важное значение для антидепрессантной реакции. Особенно сосредоточившись на девятидневной отметке, они обнаружили изменения в генах мышей, аналоги которых у человека были связаны с депрессией и реакцией на антидепрессанты.

Команда смогла идентифицировать специфические молекулы, известные как факторы роста, и пути их воздействия, которые стимулируют производство самого AP-1. Взятые вместе, эти результаты нарисовали подробную картину того, как работают флуоксетин и другие СИОЗС.

Во-первых, лекарства увеличивают количество серотонина, доступного в мозге. Это запускает молекулярную цепную реакцию, которая в конечном итоге заставляет клетки мозга увеличивать выработку AP-1- эффект, который начинает проявляться только на девятый день лечения. Затем AP-1 включает несколько генов, которые способствуют пластичности и ремоделированию нейронов, позволяя мозгу обратить вспять неврологические повреждения, связанные с депрессией. Через две-три недели можно увидеть и почувствовать регенеративный эффект этих изменений.

“Впервые нам удалось собрать несколько “актеров”- молекул вместе на месте преступления в определенном времени и последовательности”, – говорит Чоттекалапанда.

Чтобы подтвердить свою молекулярную модель ответа на СИОЗС, Чоттекалапанда и ее команда дали мышам, получавшим флуоксетин, дополнительное вещество, предназначенное для блокирования одного из путей, необходимых для производства AP-1.

Результаты оказались поразительными: когда исследователи пресекли у мышей выработку АП-1, действие препарата резко ослабло. Более того, анализ экспрессии генов показал, что блокирование выработки AP-1 частично обратило вспять активацию некоторых генов, ответственных за антидепрессивный ответ.

Одно слово: Пластичность

Выводы команды исследователей могут иметь далеко идущие последствия. Гены, на которые нацелен AP-1, могут быть использованы в качестве биомаркеров для прогнозирования того, будет ли пациент реагировать на лечение СИОЗС. А набор молекулярных признаков, участвующих в реакции на флуоксетин, потенциально может быть использован для повышения эффективности антидепрессантного лечения препаратами, возможно, даже сократив время достижения эффективного результата при использовании СИОЗС.

Для достижения этой цели Чоттекалапанда уже проводит эксперименты с целью установления точной причины девятидневной задержки в производстве AP-1. Она также хотела бы знать, являются ли эти молекулярные факторы мутированными или неактивными у людей, которые не реагируют на СИОЗС. И она хочет точно выяснить, как гены, которые подвергаются регуляции при помощи AP-1 при использовании флуоксетина, будут способствовать пластичности нейронов.

Этот последний кусочек головоломки может оказаться особенно важным. Депрессия- не единственное расстройство, которое потенциально можно вылечить, задействовав врожденные способности мозга к самоисцелению. Чоттекалапанда подозревает, что те же самые пути стимуляции пластичности, которые активируются антидепрессантами, потенциально могут быть использованы для лечения других неврологических и нейродегенеративных заболеваний- болезни Альцгеймера и болезни Паркинсона.

“Если мы сможем выяснить, что они делают, мы потенциально сможем разработать методы лечения, чтобы обратить вспять ущерб, причиненный не только с депрессией, но и с другими неврологическими расстройствами”, – говорит она.