Ученые ищут способ лечения депрессии

Лечение депрессии сталкивается с двумя основными проблемами. Во-первых, почти 50% пациентам существующие антидепрессанты помогают плохо. Во-вторых, обычным лекарствам требуется относительно много времени для достижения желаемого эффекта- от трех до пяти недель. Группа исследователей, связанных с Университетом Сан-Паулу в Бразилии, решила решить вторую проблему, используя эпигенетические модуляторы, чтобы попытаться “стереть” последствия стресса. Эпигенетические механизмы являются частью сложной системы, которая контролирует, как и когда включаются или выключаются гены.

Воздействие стресса, являющегося ключевым триггером депрессии, изменяет определенные эпигенетические маркеры в мозге. Многие из этих изменений происходят в генах, связанных с нейропластичностью- способностью мозга изменяться в ответ на переживания. Стресс увеличивает метилирование ДНК в этих генах.

Метилирование ДНК – это процесс ремоделирования хроматина, который регулирует экспрессию генов за счет рекрутирования белков, участвующих в репрессии генов, или путем ингибирования связывания транскрипционных факторов с ДНК. Большинство существующих антидепрессантов предназначены для уменьшения этого процесса.

Команда, возглавляемая Самией Джока, профессором Университета Сан-Паулу и Университета Орхуса в Дании, решила провести углубленное исследование действия BDNF (нейротрофического фактора мозга), белка нервной системы с хорошо задокументированным влиянием на регуляцию пластичности нейронов.

“Стресс снижает экспрессию BDNF, и, как описано в литературе, антидепрессанты не оказывают никакого эффекта, если передача сигналов BDNF заблокирована. Вот почему мы сосредоточились на BDNF”, – говорит Джока, которая связана с Отделом биомолекулярных наук Фармацевтической школы Университета Сан-Паулу Ribeirão Preto (FCFRP).

Группа исследователей проверила гипотезу о том, что стресс увеличивает метилирование гена BDNF, снижая его экспрессию, и что это снижение связано с депрессивным поведением.

“Нашей отправной точкой стало то, что если бы мы ввели генетический модулятор, который ингибирует метилирование ДНК, то уровень BDNF был бы нормальным, и был бы антидепрессантный эффект”, – говорит Джока.

“Мы предположили, что если эффект антидепрессантов действительно связан с нормализацией профиля метилирования, и обычным лекарствам требуется время, чтобы подействовать, потому что требуется время для устранения вызванных стрессом изменений ,то прямая модуляция этих эпигенетических механизмов приведет к быстрому эффекту. И мы обнаружили, что это действительно так.”

Они сообщили об этих результатах в статье, опубликованной в журнале Molecular Neurobiology.

“Мы протестировали два препарата, один из которых используется для лечения рака (глиомы). Второй является полностью экспериментальным, – говорит Джока. “Важно отметить, что эти препараты нельзя использовать для лечения депрессии, потому что, если они неограниченно снижают метилирование ДНК, то они увеличивают экспрессию нескольких генов, а не только того, который нас интересует. Таким образом, будут иметь место побочные эффекты.

“Полученные результаты указывают не на перспективы новых антидепрессантов, а на интересный ракурс, с которого можно разрабатывать новые методы лечения.”

Поведение

По словам Джока, чтобы проверить гипотезу о том, что прямая модуляция эпигенетических механизмов будет действовать быстрее, необходимо было использовать (и проверить) модель, которая бы очень четко различала хроническое и острое лечение. Ученые впервые проверили модель депрессии, вызванной стрессом, на крысах, получавших хорошо известные традиционные препараты. В этой модели, названной “выученной беспомощностью”, крысы подвергались неизбежному стрессу, а через семь дней после этого возникала ситуация, когда они могли избежать стресса, переместившись на другую сторону камеры, в которой они находились.

Результаты показали большое число неудач в обучении поведению избегания у животных, повергавшихся стрессу, что было ожидаемо. Эта тенденция ослаблялась длительным лечением традиционными антидепрессантами и быстрым лечением эпигенетическими модуляторами.

“То, что мы называем в этой модели выученной беспомощностью, похоже на депрессию у людей, на чувство, что человек ничего не может сделать, чтобы улучшить ситуацию”, – говорит Джока.

“Модель была проверена и показала, что при постоянном лечении антидепрессантами животные возвращались к нормальному состоянию и напоминали с точки зрения поведения животных, не подвергавшихся стрессу. Однако это происходило только в том случае, если их лечили неоднократно. То же самое относится и к людям с депрессией, которые вынуждены принимать препарат постоянно. От однократной дозы нет быстрого и устойчивого эффекта.”

Тест на принудительное плавание также использовался для того, чтобы вызвать у крыс стресс, за поведением которых проводилось наблюдение спустя 24 часа. В этом случае обычные лекарства тоже снижали уровень вызванной стрессом депрессии. Подтвердив правильность модели, исследователи провели еще одну серию экспериментов, в ходе которых было обнаружено, что эпигенетические модуляторы обладают антидепрессантным эффектом.

Надежность повторного тестирования

Команда испытала два различных препарата в качестве модуляторов- 5-AzaD и RG108. Оба ингибируют фермент, ответственный за метилирование ДНК, – “но они имеют химического родства”, – объясняет Джока. “Мы хотели избежать возможности того, что эффект мог быть вызван каким-то неспецифическим механизмом одного из препаратов. Поэтому мы использовали совершенно разные препараты и получили один и тот же результат. Мы измерили эффект в два разных момента времени- сразу после неизбежного стресса в одной группе и перед тестом на беспомощность в другой. В обоих случаях наблюдался быстрый антидепрессантный эффект.”

Следующим шагом был молекулярный анализ 5-AzaD с целью получения профиля метилирования интересующего гена. ”

Мы обнаружили, что стресс действительно увеличивает метилирование BDNF, а также TrkB- другого белка нервной системы, и это было умеренно ослаблено нашим лечением”, – говорит Джока.

Поскольку изменение было очень малозаметным, исследователи решили проанализировать надежность повторного тестирования. “Используя другую модель, мы воспроизвели результаты теста принудительного плавания и вводили препарат систематически, одновременно вводя ингибитор сигналов BDNF в кору головного мозга. Это не имело никакого антидепрессантного эффекта”, – говорит Джока.

Исследование было продолжением работы, которую Джока и ее команда проводили в течение нескольких лет. “В 2010 году мы опубликовали статью, показывающую, что эти препараты обладают антидепрессивным действием. Вскоре после этого мы опубликовали еще одну статью, которая показывает, что лечение антидепрессантами модулирует метилирование ДНК. Интересным моментом в этом последнем исследовании было получение антидепрессантного эффекта с помощью краткосрочного лечения. Это первый случай, когда было показано, что эпигенетические модуляторы обладают быстрым антидепрессивным эффектом”, – подводит итоги Джока.