Гемато-энцефалический барьер и шизофрения

Подобно строгому телохранителю, гематоэнцефалический барьер не пропускает все то, что может привести к заболеванию и опасному воспалению центральной нервной системы – по крайней мере, когда все функционирует нормально.

Но новые выводы группы исследователей из Школы ветеринарной медицины, Медицинской школы Перельмана и Детской больницы Филадельфии предполагают, что ситуация может оказаться иной у людей с шизофренией и другими психическими расстройствами. Исследователи показали, что у этих людей менее строгий барьер, что допускает неправильное взаимодействие иммунной системы с центральной нервной системой. Возникающее воспаление, вероятно, способствует клиническим проявлениям нервно-психических состояний.

“Наша гипотеза заключалась в том, что если иммунная функция гематоэнцефалического барьера нарушена, то возникающее в результате воспаление окажет влияние на центральную нервную систему”, – говорит Хорхе Иван Альварес, доцент университета Пенсильвании и старший автор работы, опубликованной в журнале Brain.

“Учитывая это, мы думаем, что эти результаты также помогают понять то, как гематоэнцефалический барьер и неврологические процессы влияют не только на шизофрению, но и на психические расстройства в целом.”

Исследовательская группа провела исследование, посвященное редкому заболеванию, которое называется синдромом делеции 22q11.2 (22qDS), при котором люди рождаются с потерей центрального участка длинного плеча хромосомы 22. Примерно у четверти людей с этим синдромом развивается шизофрения. В Пенсильванском университете и Детской больнице Филадельфии действует сообщество исследователей, которые изучают это состояние, часто как способ глубже проникнуть в тайны шизофрении.

Однако это заболевание не было в центре внимания лаборатории Альвареса, пока он не выступил в Детской больнице Филадельфии с докладом о своей области знаний – гематоэнцефалическом барьере, после чего у нему подошел один из участников.

“Мы начали говорить о том факте, что при этом синдроме делеции один из отсутствующих генов очень важен для функции гематоэнцефалического барьера”, – говорит Альварес.

Подошедший участник Стюарт Андерсон из Детской больницы Филадельфии изучал синдром делеции 22qDS, и они вместе с Альваресом начали сотрудничество, чтобы оценить, играет ли роль гематоэнцефалический барьер при заболевании шизофренией и как он влияет на иммунную систему при этом заболевании.

В качестве первого шага группа использовала методику, при которой из стволовых клеток пациентов с шизофренией, имеющих синдром делеции 22qDS, а также здоровых участников из контрольной группы, культивировались эндотелиальные клетки гематоэнцефалического барьера, которые образуют жестко регулируемую “стенку”.” В экспериментах, проведенных докторантом ветеринарной школы Алексисом Крокеттом, было обнаружено, что барьерная функция в клетках, полученных от пациентов с делецией 22qDS, была в большей степени нарушена, чем у здоровых контрольных клеток, которые сохраняли способность блокировать доступ.

Они подтвердили эти результаты с мышами, которые были выведены с делецией 22qDS, обнаружив, что их гематоэнцефалический барьер также в меньшей степени блокировал доступ по сравнению с нормальными мышами.

Мозг обычно считается “иммунным привилегированным”, что означает, что контроль, осуществляемое иммунными клетками и иммунными медиаторами в центральной нервной системе, регулируется не только физической блокадой гематоэнцефалического барьера, но и эндотелиальными клетками, заставляющими барьер экспрессировать меньше иммунных сигнальных молекул.

Чтобы увидеть, не нарушают ли делеция 22qDS эту иммунную привилегию, исследователи снова обратились к стволовым клеткам пациентов, из которых культивировались клетки гематоэнцефалического барьера, и к их мышиной модели. В обоих случаях они наблюдали нарушения иммунных привилегированных свойств барьера, при этом увеличение иммунных клеток и провоспалительных молекул могли это пересечь.

Для окончательного подтверждения своих выводов ученые исследовали посмертную ткань мозга трех пациентов с делецией 22qDS и трех людей из контрольной группы. Так же как в работе с культивируемыми клетками и мышиной моделью, они обнаружили доказательства нарушения физических и иммунных защитных функций гематоэнцефалического барьера.

“Это был процесс подтверждения, воспроизводящий все эти наблюдения в человеческих тканях”, – говорит Альварес.

Эта работа добавляет доказательств того, что шизофрения и некоторые другие нейропсихиатрические состояния могут быть в какой-то степени нейровоспалительными расстройствами. Это также первое исследование по оценке функции гематоэнцефалического барьера при делеции 22qDS, что устанавливает важную связь между нейровоспалением из-за барьерной дисфункции и нервно-психическими расстройствами.

“Поскольку у 25% пациентов с синдромом делеции 22q развивается шизофрения, вполне возможно, что эти механизмы, происходящие в хромосоме 22q, применимы к идиопатической шизофрении”, – говорит Альварес.

“При детальном изучении пациентов с синдромом делеции 22q, примерно у 80% обнаруживается та или иная форма психического расстройства, так что эти результаты вполне могут распространяться и на другие расстройства”, – говорит он.

В своей будущей работе Альварес и его коллеги продолжат изучать роль гематоэнцефалического барьера, выясняя, какие именно процессы участвуют в повышении проницаемости барьера, включая роль клеток астроцитов, которые обычно усиливают барьерную функцию.

По словам Альвареса, дальнейшее понимание связи между воспалением и психоневрологическим заболеванием может однажды привести к методам лечения, которые устранят воспаление путем манипулирования иммунным ответом.