Кровь может вызывать заболевание мозга

У пациентов с неврологическими заболеваниями, такими как болезнь Альцгеймера и рассеянный склероз, иммунные клетки головного мозга, известные как микроглия, обычно выполняющие полезные функции, становятся вредными для нейронов, приводя к когнитивной дисфункции и двигательным нарушениям. Эти вредные иммунные клетки могут также способствовать возрастному снижению когнитивных функций у людей без деменции.

Уже давно ученые пытаются лучше понять триггеры, ответственные за превращение хорошей микроглии в плохую, и их точный вклад в развитие болезни.

Если бы они смогли определить, что делает микроглию токсичной, они могли бы найти новые способы лечения неврологических заболеваний.

Теперь исследователи из Института Гладстона под руководством старшего исследователя доктора Катерины Акассоглу показали, что воздействие крови, просачивающейся в мозг, активирует вредные гены в микроглии, превращая их в токсичные клетки, которые могут разрушать нейроны.

Ученые обнаружили, что белок крови, называемый фибрином, который обычно способствует свертыванию крови, ответственен за включение вредных генов в микроглии как при болезни Альцгеймера, так и при рассеянном склерозе. Результаты, опубликованные в журнале Nature Immunology, предполагают, что противодействие токсичности крови, вызванной фибрином, может защитить мозг от вредного воспаления и потери нейронов при неврологических заболеваниях.

“Наше исследование впервые дает исчерпывающий ответ на вопрос о том, как кровь, попадающая в мозг, воздействует на иммунную систему мозга, вызывая токсические эффекты при заболеваниях головного мозга”, – говорит Акассоглу, которая также является директором Центра нейроваскулярной иммунологии головного мозга в Гладстоуне и профессором неврологии Калифорнийского университета в Сан-Франциско. Франциско. “Знание того, как кровь влияет на мозг, может помочь нам разработать инновационные методы лечения неврологических заболеваний”.

Специфические эффекты белков крови

У людей с неврологическими заболеваниями, такими как болезнь Альцгеймера и рассеянный склероз, имеются аномалии в обширной сети кровеносных сосудов головного мозга, которые позволяют белкам крови просачиваться в области мозга, ответственные за когнитивные и двигательные функции. Утечки крови в мозг происходят на ранней стадии и коррелируют с худшим прогнозом при многих из этих заболеваний.

Чтобы понять, какие белки в крови влияют на изменения генов и белков в иммунных клетках, Акассоглу и ее команда применили систематический подход, чтобы определить, как потеря ключевых белков крови, таких как альбумин, комплемент и фибрин, повлияет на иммунные клетки у мышей.

Они проанализировали эффекты белков крови с помощью набора передовых молекулярных и вычислительных технологий в сотрудничестве с доктором Неваном Кроганом, старшим исследователем в Института Гладстона и директором Института количественных биологических наук Калифорнийского университета, и доктором Алексом Пико, научным сотрудником и директором центра биоинформатики Института Гладстона.

Исследователи обнаружили, что различные белки крови активируют разные молекулярные процессы в микроглии.

Более того, они определили, что фибрин отвечает за активацию уникальных генов и белков, которые делают микроглию токсичной для нейронов.

Другие протестированные белки крови не были в основном ответственны за эти токсические эффекты.

“Мы объединили передовые инструменты, чтобы получить широкое представление обо всех процессах микроглии, запускаемых различными белками крови”, – говорит доктор Эндрю Мендиола, научный сотрудник лаборатории Акассоглу. “Фибрин выделялся, поскольку он вызывал драматическую реакцию генов в микроглии, которая отражала генные сигнатуры, выявленные при хронических неврологических заболеваниях, таких как болезнь Альцгеймера”.

В ходе предыдущего исследования Акассоглу и ее команда обнаружили, что фибрин может активировать микроглию и способствовать когнитивным нарушениям у мышей. Действительно, исследователи смогли сузить негативное влияние фибрина до определенной воспалительной области белка. Эта область не влияет на критическую роль фибрина в свертывании крови. В новом исследовании команда показала, что удаление этой воспалительной области снижает способность фибрина активировать токсичные гены в микроглии и восстанавливает защитные функции этих иммунных клеток.

Последствия для неврологических заболеваний и терапии

Чтобы оценить, имеют ли их результаты отношение к заболеванию, исследователи использовали методику, которую они разработали для выявления активности токсичных генов в клетках на мышиных моделях болезни Альцгеймера и рассеянного склероза. В моделях обоих типов фибрин активировал гены микроглии, участвующие в нейродегенерации и окислительном стрессе – процессах, которые были связаны как с болезнью Альцгеймера, так и с рассеянным склерозом.

“Мы считаем, что при неврологических заболеваниях отложения фибрина в местах просачивания крови могут вызывать токсические иммунные реакции”, – говорит Мендиола.”Выявление подходов к избирательному подавлению этих токсических реакций может изменить правила игры в лечении болезней”.

Лаборатория Акассоглу уже разработала один такой препарат – терапевтическое моноклональное антитело против воспалительного домена фибрина. Антитело блокирует вредное воздействие фибрина без отрицательного влияния на свертываемость крови и защищает мышей от рассеянного склероза и болезни Альцгеймера. Версия для людей этой первой в своем классе иммунотерапии фибрина уже проходит 1 фазу клинических испытаний для изучения безопасности его применения.

“Нейтрализация токсичности крови может защитить мозг от вредного воспаления и восстановить нейронные связи, необходимые для когнитивных функций”, – говорит Акассоглу.

“Воздействуя на фибрин, мы можем блокировать токсичные клетки микроглии, не влияя на их защитные функции в головном мозге”.

В результате исследования был получен большой объем молекулярных данных, которые теперь находятся в свободном доступе для использования другими исследователями. Доступный в открытом доступе атлас о том, как кровь влияет на мозг, можно дополнительно проанализировать, чтобы выявить другие функции белков крови и поддержать открытие новых лекарств и биомаркеров.

“Эти захватывающие открытия меняют наше представление о белках крови, превращая их из второстепенных факторов в первичные причины повреждения головного мозга”, – говорит доктор медицины Леннарт Мукке, директор Института неврологических заболеваний Института Гладстона. “Механизмы, выявленные в этом исследовании, могут быть актуальны для ряда неврологических состояний, связанных с просачиванием крови в мозг, включая нейродегенеративные расстройства, аутоиммунные заболевания, инсульт и черепно-мозговую травму. Следовательно, они имеют далеко распространяющиеся терапевтические последствия”.