Стресс изменяет генетический материал спермы

Недавнее исследование, опубликованное в журнале Molecular Psychiatry, свидетельствует о том, что хронический стресс может влиять на генетический материал спермы и, следовательно, на поведение потомства. Исследование показывает, что высокий уровень гормонов стресса разрушает длинные некодирующие РНК в сперматозоидах. Когда эти измененные РНК вводятся в оплодотворенные яйцеклетки, они приводят к изменениям в развитии и поведении, связанным с аффективными расстройствами, такими как тревожность и депрессия.

Исследователи решили изучить, как отцовский стресс перед зачатием влияет на поведение будущих поколений. Предыдущие исследования показали, что факторы окружающей среды, с которыми сталкиваются родители, могут влиять на поведение их потомства – явление, известное как эпигенетическое наследование. Ранее команда обнаружила, что связанные со стрессом изменения в малых некодирующих РНК (нкРНК) в сперматозоидах могут привести к усилению тревожного поведения у потомства мужского пола. Однако роль длинных некодирующих РНК в этом процессе оставалась неясной.

Малые некодирующие РНК представляют собой категорию молекул РНК, обычно длиной около 20–30 нуклеотидов, которые не кодируют белки, но играют решающую роль в регуляции экспрессии генов и поддержании стабильности генома. С другой стороны, длинные некодирующие РНК – это более длинные молекулы РНК длиной более 200 нуклеотидов, которые участвуют в различных клеточных процессах, включая ремоделирование хроматина, регуляцию экспрессии генов и модификацию других молекул РНК.

“Мы опубликовали исследование 8 лет назад (Short AK и соавт., 2016, Translational Psychiatry), показывающее, что повышенный уровень гормонов стресса вызывает изменения в малых некодирующих РНК в сперме мышей-отцов, а также изменения в тревожности и социальном поведении их потомства. Поэтому мы хотели изучить длинные некодирующие РНК и выяснить, могут ли эти изменения в РНК сперматозоидов способствовать изменениям в мозге и поведении потомства”, – объясняет автор исследования Энтони Ханнан из Института неврологии и психического здоровья Флори Мельбурнского университета

Исследование проводилось на мышах. Исследователи использовали мышей-самцов линии C57BL/6 из двух разных учреждений в Австралии. Мышей-самцов разделили на две группы: одна группа получала кортикостерон (гормон стресса) с питьевой водой в течение четырех недель, чтобы имитировать хронический стресс, а контрольная группа получала обычную питьевую воду.

После лечения исследователи собрали сперму у самцов и ее проанализировали с использованием метода CaptureSeq для выявления изменений в длинных некодирующих РНК.

Чтобы проверить влияние этих изменений, исследователи ввели длинные некодирующие РНК как из группы, получавшей кортикостерон, так и из контрольной группы, в оплодотворенные яйцеклетки мышей. Затем эти яйцеклетки имплантировали самкам мышей для производства потомства.

Потомство проходило различные поведенческие тесты для оценки тревожности, депрессии, социального доминирования и привлекательности. Тесты включали лабиринт “приподнятый плюс”, “светло-темную коробку”, тест на социальное доминирование в трубе, тест на выбор партнера и тест на принудительное погружение в воду (тест Порсолта).

Исследование показало, что воздействие кортикостерона привело к значительным изменениям в профиле длинных некодирующих РНК сперматозоидов. Из 7552 длинных некодирующих РНК 2382 были экспрессированы по-разному, причем 772 имели повышенную экспрессию, а 1610 – пониженную. Эти изменения включали альтерацию в специфических длинных некодирующих РНК, которые, как известно, участвуют в нейронной дифференцировке.

“Меня удивило, что так много (более 2000) различных крупных некодирующих РНК были изменены из-за повышения уровня гормонов стресса”, – говорит Ханнан.

Когда измененные длинные некодирующие РНК вводили в оплодотворенные яйцеклетки, у полученного потомства наблюдались заметные поведенческие различия. Потомство мужского пола из группы, получавшей микроинъекции, проводило больше времени в светлой зоне светло-темной коробки, что указывает на повышенную тревожность. Они также демонстрировали в большей степени депрессивное поведение в тесте принудительного плавания Порсолта, проводя больше времени в неподвижности по сравнению с контрольной группой.

Исследование также показало, что потомство, получившее микроинъекцию, имело увеличенную массу тела по сравнению с мышами, зачатыми естественным путем.

Это подчеркивает, что наличие дополнительных длинных некодирующих РНК может повлиять на физический рост в раннем взрослом возрасте.

“Эти результаты показывают, что повышенный уровень гормона стресса (моделирующего хронический стресс) может вызвать серьезные изменения в длинных некодирующих РНК в сперматозоидах, и что эти изменения могут способствовать изменению поведения потомства”, – объясняет Ханнан. “Эти изменения у потомства имеют отношение к депрессии и тревожным расстройствам. Нам необходимо знать, происходят ли эти изменения также в человеческой сперме и способствуют ли они нарушениям в работе мозга у следующего поколения”.

Исследование предоставляет убедительные доказательства связи отцовского стресса с изменениями в поведении потомства, но важно отметить, что исследование проводилось на мышах. Необходимы исследования на людях, чтобы определить, действуют ли подобные механизмы.

“Главное предостережение заключается в том, что наше исследование проводилось на мышах, и нам срочно нужно узнать, происходит ли это также в сперме человека”, – отметил Ханнан. “Но мы знаем, что сперма человека содержит аналогичный набор крупных некодирующих РНК. Мы также знаем, что содержание РНК в сперме человека может изменяться под воздействием окружающей среды, включая стресс”.

“Мы срочно хотим понять механизмы, которые задействуются, как до, так и после зачатия. Изучая эти механизмы на мышиных моделях, мы также хотим продолжить исследования на людях, включая долгосрочные когортные исследования с подробными данными о матерях, отцах и их детях”.

Понимание этих механизмов может иметь важные последствия, особенно для понимания наследуемости аффективных расстройств, таких как тревожность и депрессия.

Это направление исследований также оказывает более широкое влияние на наше понимание эволюции. Исследователи предполагают, что такие эпигенетические механизмы наследования могут быть адаптивной реакцией, позволяющей потомству лучше справляться с условиями окружающей среды, с которыми сталкиваются их родители.

“Такого рода исследования эпигенетического наследования имеют важные эволюционные последствия”, – говорит Ханнан. “Я предполагаю, что дарвиновская эволюция (которая протекает очень медленно и включает генетические мутации и естественный отбор на протяжении многих поколений) породила “ламаркистские механизмы”, которые позволяют передавать информацию об изменении воздействия окружающей среды по отцовской линии потомству, чтобы повысить адаптивную приспособленность следующего поколения”.