Препарат от болезни Альцгеймера леканемаб

Одобренный ранее в этом году препарат для лечения болезни Альцгеймера леканемаб представляет собой антитело, которое уменьшает накопление в мозге липкого пептида под названием бета-амилоид (Aβ), который, как считается, является основной причиной заболевания. Ликанемаб, вводимый в виде иньекций раз в два месяца, специфически воздействует на протофибриллы – скопления Aβ, которые считаются наиболее нейротоксичным.

Исследования показали, что леканемаб замедляет когнитивные и функциональные нарушения у пациентов с ранней стадией болезни Альцгеймера.

Но, как и в случае со многими другими передовыми методами лечения, мы знаем больше об эффективности леканемаба, чем о том, как он работает на самом деле. Новое исследование, опубликованное в журнале Proceedings of the National Academy of Sciences исследователями из Рокфеллеровского университета, определяет один из возможных способов его воздействия на пациентов.

“Мы считаем, что нашли механизм, который является одной из причин эффективности леканемаба”, – говорит Эрин Норрис, доцент-исследователь в лаборатории нейробиологии и генетики  Рокфеллеровского университета.

Надежды и неудачи

Болезнь Альцгеймера – самая распространенная причина деменции в мире. В США с этой болезнью живут шесть миллионов человек; каждая пятая женщина и каждый десятый мужчина старше 45 лет подвержены риску развития болезни Альцгеймена. С начала века смертность от этой болезни увеличилась на 145%, что составляет треть всех смертей пожилых людей.

Это заболевание пугающе сложное. Большинство случаев болезни Альцгеймера не имеют простой генетической причины, а обусловлены уникальным сочетанием генетики каждого человека, образа жизни, воздействия окружающей среды и факторов риска, которые исследователям еще предстоит разделить.

Столь же обескураживает медленный прогресс в области медикаментозной терапии.

До появления леканемаба наиболее многообещающим кандидатом был адуканумаб – терапия антителами, которая также уменьшает скопления Aβ в головном мозге.

Препарат получил одобрение в 2021 году, но адуканумаб вызывает разрушительные побочные эффекты у некоторых пациентов. Худшими из них являются аномалии визуализации, связанные с амилоидом, или ARIA, которые принимают две формы: отек, скопление воды в тканях или кровоизлияние. Адуканумаб вызывает ARIA примерно у 35% пациентов. Два других анти-Aβ-препарата, которые все еще проходят клинические испытания, показали не намного лучшие результаты: гантенерумаб вызывает ARIA у 30% пациентов, а донанемаб – у 27%.

Однако Леканемаб вызывает ARIA только у 10% пациентов. Заинтригованная таким низким числом, команда Рокфеллерского университета задалась двумя вопросами: почему он эффективен и почему это вызывает гораздо меньше аномалий визуалиации, связанно с амилоидом (ARIA)?

Золотая середина среди форм Aβ

Исследователи знали, на что они хотели обратить внимание: на специфический тип Aβ-скоплений-мишеней леканемаба, известных как протофибриллы. Они уже знали, что Aβ отвечает за активацию контактной системы плазмы – своего рода резервной системы первичной свертывающей системы организма, которая не дает нашей крови вытекать в месте раны, – и подозревали, что протофибриллы Aβ имеют уникальную связь этой с контактной системой.

Лаборатория ранее задокументировала, что контактная система была более активирована у пациентов с болезнью Альцгеймера, чем у людей без деменции, и выявила связь между когнитивным снижением, характерным для болезни Альцгеймера, и сопутствующими цереброваскулярными нарушениями, такими как кровоизлияния, снижение мозгового кровотока и заболевания мелких сосудов.

Тот факт, что леканемаб нацелен на протофибриллы Aβ и эффективен при болезни Альцгеймера, дал им возможность выбора. Используя около дюжины различных анализов и исследований, команда изучила плазму здоровых доноров, чтобы проанализировать детали механизма. Они обнаружили, что из множества форм Aβ протофибриллы были единственной формой, которая активировала контактную систему.

Это своего рода золотая середина Aβ: меньшие формы были слишком малы для активации контактной системы, а более крупные слишком велики, но протофибриллы были в самый раз.

Протофибриллы обладают достаточным пространством для того, чтобы два белка плазмы, фактор свертывания XII и высокомолекулярный кининоген (HK), могли связываться вблизи друг друга на своих поверхностях. Когда это происходит, кининоген расщепляется, образуя пептид под названием брадикинин, который расширяет кровеносные сосуды. Брадикинин имеет множество назначений в организме, и он может быть особенно полезен для снижения кровяного давления. Но перепроизводство брадикинина приводит к воспалению и отеку – побочному эффекту ARIA, который привел к краху других методов лечения анти-Aβ.

Исследователи полагают, что леканемаб воздействует на Aβ двумя способами: он уменьшает количество скоплений в головном мозге и блокирует активацию протофибрилл контактной системы, что, в свою очередь, подавляет выработку брадикинина. Это может объяснить, почему леканемаб вызывает меньше ARIA.

“Удивительно, что форма Aβ, которая специфически активирует контактную систему, является той же формой Aβ, на которую нацелен леканемаб”, – говорит Норрис.

Новая терапия на горизонте

Команду Рокфеллеровского университета особенно заинтересовало это открытие, поскольку оно совпадает с их собственной разработкой антитела под названием 3E8. Как и леканемаб, 3E8 блокирует активацию контактной системы, но делает это путем нацеливания на высокомолекулярный кининоген, предотвращая его расщепление, а также выработку брадикинина.

“Если вы заблокируете контактную систему, у вас будет меньше случаев патологии Альцгеймера”, – говорит Сидни Стрикленд, профессор кафедры болезни Альцгеймера и нейродегенеративных заболеваний Рокфеллеровского института.

Эта анти-HK терапия может быть использована для лечения пациентов с болезнью Альцгеймера либо сама по себе, либо в сочетании с существующими анти-Aβ препаратами.

“Вы можете ее использовать в качестве дополнения к леканемабу или донанемабу. С помощью этих препаратов вы блокируете Aβ, но все равно получаете некоторую активацию контактной системы, вызванную другими факторами, что приводит к ARIA. Если вы полностью заблокируете контактную систему, вы можете просто покончить с ARIA.”

Основываясь на испытаниях, проводившихся с приматами, Стрикленд предполагает, что 3E8 будет вводится один раз в месяц, возможно, одновременно с одной из проводимых раз в два месяца анти-Aβ терапий. “Таким образом, вы могли можете применять препарат самостоятельно, сочетать с леканемабом или, в конечном счете, даже приготовить смесь”, – говорит Стрикленд.

Более того, добавляет Норрис, если 3E8 докажет свою эффективность в ходе клинических испытаний (до которых еще далеко), его потенциально можно будет использовать для лечения различных заболеваний, имеющих одну общую черту: активацию контактной системы. “Нарушение регуляции контактной системы связано с COVID-19, серповидноклеточной анемией, наследственным ангионевротическим отеком, воспалительными заболеваниями кишечника, сепсисом, волчанкой, артритом и даже метастазированием рака”, – говорит она.