Дофаминергические нейроны/фото: Дэниел Ройманн/IMBA

Секреты дофаминергической системы мозга

Новая органоидная модель дофаминергической системы поясняет ее сложную функциональность и потенциальную причастность к болезни Паркинсона. Модель, разработанная группой Юргена Кноблиха из Института молекулярной биотехнологии (IMBA) Австрийской академии наук, воспроизводит структуру, связность и функциональность дофаминергической системы.

Исследование, опубликованное в Nature Methods, также раскрывает стойкие последствия хронического воздействия кокаина на дофаминергическую систему даже после отмены.

Завершенная пробежка, утренняя доза кофеина, запах печенья из духовки – все эти приятные моменты происходят благодаря выбросу нейромедиатора дофамина, высвобождаемого нейронами нейронной сети нашего мозга, называемого “дофаминергическим путем вознаграждения”.

Помимо опосредования чувства “вознаграждения”, дофаминергические нейроны также играют решающую роль в контроле мелкой моторики, которая утрачивается при таких заболеваниях, как болезнь Паркинсона. Несмотря на важность дофамина, ключевые особенности этой системы еще не изучены, и лекарства от болезни Паркинсона не существует. В своем новом исследовании группа Юргена Кноблиха разработала органоидную модель дофаминергической системы, которая воспроизводит не только морфологию системы и нервные проекции, но и ее функциональность.

Модель болезни Паркинсона

Тремор и потеря двигательного контроля являются характерными симптомами болезни Паркинсона и возникают из-за потери нейронов, которые выделяют нейромедиатор дофамин, называемых дофаминергическими нейронами. Когда дофаминергические нейроны умирают, теряется контроль над мелкой моторикой, и у пациентов развивается тремор и неконтролируемые движения. Хотя потеря дофаминергических нейронов имеет решающее значение в развитии болезни Паркинсона, механизмы того, как это происходит и как мы можем это предотвратить или даже восстановить дофаминергическую систему, еще не поняты.

Модели болезни Паркинсона на животных позволили получить некоторое представление о болезни Паркинсона; однако, поскольку естественным образом болезнь Паркинсона у грызунов не развивается, исследования на животных оказались неудовлетворительными в воспроизведении характерных признаков этого заболевания. Кроме того, человеческий мозг содержит гораздо больше дофаминергических нейронов, которые также по-разному соединяются внутри человеческого мозга, посылая проекции в полосатое тело и кору головного мозга.

“Мы стремились разработать модель in vitro, которая воспроизводит эти человеческие особенности в так называемых органоидах мозга”.

“Органоиды мозга – это трехмерные структуры, полученные из стволовых клеток человека, которые могут быть использованы для понимания развития и функционирования человеческого мозга”, – объясняет Дэниел Ройманн, ранее бывший аспирантом лаборатории Юргена Кноблиха в Институте молекулярной биотехнологии.

Сначала команда разработала органоидные модели так называемой вентральной части среднего мозга, полосатого тела и коры – областей, связанных нейронами в дофаминергической системе, – а затем разработала метод объединения этих органоидов. Дофаминергические нейроны органоида среднего мозга посылают проекции в полосатое тело и органоиды коры, как это происходит в человеческом мозге.

“Было несколько удивительно, но мы наблюдали высокий уровень дофаминергической иннервации, а также формирование синапсов между дофаминергическими нейронами и нейронами в полосатом теле и коре головного мозга”, – вспоминает Ройманн.

Чтобы оценить, функциональны ли эти нейроны и синапсы, команда сотрудничала с группой Седрика Барди из Южно-Австралийского института здравоохранения и медицинских исследований и Университете Флиндерса, Австралия, чтобы выяснить, начнут ли нейроны в этой системе формировать функциональные нейронные сети. Действительно, когда исследователи стимулировали средний мозг, который содержит дофаминергические нейроны, нейроны в полосатом теле и коре головного мозга реагировали на стимуляцию.

“Мы успешно смоделировали дофаминергическую цепь in vitro, поскольку клетки не только правильно соединяются, но и функционируют сообща”, – говорит Ройманн.

Органоидная модель дофаминергической системы может быть использована для улучшения клеточной терапии болезни Паркинсона. В ходе первых клинических исследований исследователи вводили исходное вещество дофаминергических нейронов в полосатое тело, чтобы попытаться восполнить утраченную естественную иннервацию.

Однако эти исследования достигли неоднозначного успеха. В сотрудничестве с лабораторией Малин Пармар из Лундского университета в Швеции команда продемонстрировала, что дофаминергические клетки-предшественники, введенные в модель дофаминергического органоида, созревают в нейроны и расширяют нейрональные проекции внутри органоида.

“Наша органоидная система может послужить платформой для проверки условий клеточной терапии, позволяя нам наблюдать, как клетки-прекурсоры ведут себя в трехмерной среде человека”, – объясняет Юрген Кноблих, автор-корреспондент исследования. “Это позволяет исследователям понять, как можно более эффективно дифференцировать прекурсоры, и предоставляет платформу, которая позволяет нам изучать привлечение дофаминергических аксонов в целевые области, и все это с высокой пропускной способностью”.

Понимание системы вознаграждения

Дофаминергические нейроны также активируются всякий раз, когда мы чувствуем вознаграждение, формируя таким образом основу “пути вознаграждения” в нашем мозге. Но что происходит, когда нарушается дофаминергическая передача сигналов, например, при  наркотической зависимости? Чтобы изучить этот вопрос, исследователи использовали известный ингибитор обратного захвата дофамина – кокаин. Когда органоиды подвергались хроническому воздействию кокаина в течение 80 дней, дофаминергическая цепь изменялась функционально, морфологически и транскрипционно.

Эти изменения сохранялись даже тогда, когда воздействие кокаина было прекращено за 25 дней до окончания эксперимента, который имитировал состояние отмены. “Даже спустя почти месяц после прекращения воздействия кокаина его влияние на дофаминергическую цепь все еще было заметно, а это значит, что теперь мы можем исследовать, каковы долгосрочные последствия дофаминергической сверхстимуляции в специфичной для человека системе in vitro”, – говорит Ройманн.

Поделиться ссылкой

Check Also

Физические нагрузки облегчают наркоманию

В последние годы влияние физических упражнений на расстройства, связанные с употреблением психоактивных веществ, вызывает значительный …

Собаки снижают стресс и влияют на мозг

В новом исследовании Университета Конкук в Южной Корее, опубликованном в журнале PLOS One, ученые обнаружили, …