Photo by Harrison Leece on Unsplash

Изучение биологических основ устойчивости

В мире, где иногда кажется, что плохие новости подстерегают за каждым углом, бывает трудно просто встать с постели. Но некоторые люди, похоже, обладают уникальной способностью справляться даже с особенно травмирующими или трудными ситуациями – жестоким обращением, стихийными бедствиями, войной или даже глобальной пандемией, длящейся несколько лет, – которые у других оставляют шрамы, изменяющие жизнь. Доктор медицины психиатр Виктор Каррион хочет понять почему.

Доктор медицины Каррион, профессор детской и подростковой психиатрии, изучает психологическую устойчивость, которая помогает людям противостоять стрессам и травмам без долговременного ущерба для их психического здоровья. Устойчивость – это динамичная черта, формирующаяся в результате пересечения личности, социальных и семейных связей, физического здоровья и, что интересно, как предполагает Каррион, генетики.

“За последние десятилетия я и другие ученые проводили исследования, чтобы выяснить влияние стресса на структуру и функции мозга”, – говорит Каррион.

“Одним из возможных механизмов является нейротоксическое воздействие гормона стресса кортизола. Но мы до сих пор мало знаем о биологических основах устойчивости”.

Каррион объединился с доктором Александром Урбаном, доцентом кафедры психиатрии, поведенческих наук и генетики, чтобы использовать так называемые нейронные органоиды – маленькие шарики клеток, выращенные в лаборатории и имитирующие трехмерную структуру человеческого мозга, – чтобы выявить молекулярные основы, которые помогают некоторым людям прийти в норму, когда другие, несмотря на все их усилия, терпят неудачу.

Исследователи объединили свои лабораторные исследования с популяционным исследованием школьников в Пуэрто-Рико, которые за последнее десятилетие пережили множество стихийных бедствий, включая ураганы, землетрясения и наводнения. Из-за стресса многие учащиеся страдают от тревожности, депрессии, плохого сна и, в некоторых случаях, посттравматического стрессового расстройства. Можно ли помочь этим детям стать более устойчивыми?

Очевидно, что на живом человеческом мозге можно провести не так много (или так мало) экспериментов. Немногие люди добровольно отдадут часть своего серого вещества, чтобы исследователи могли изучить их специфическую генетическую структуру.

Но поскольку нервные органоиды состоят из легко добываемых клеток кожи или крови, они имеют те же последовательности ДНК человека, от которого они получены.

Предположительно, любые причуды и недостатки в этой последовательности ДНК, которые могут вызвать сбой в психике человека, будут отражены в том, как клетки органоида взаимодействуют (или не взаимодействуют), объединяются в функциональные (или дисфункциональные) группы или украшают свою ДНК химическими метками, которые активируют или деактивируют экспрессию генов в ответ на сигналы окружающей среды. Такой уровень уровень регуляции называется эпигенетикой.

За последние два десятилетия технология генетического секвенирования продвинулась настолько, что исследователи могут легко устанавливать не только последовательности ДНК, но и активность генов, а также наличие или отсутствие эпигенетических меток. Урбан и его лаборатория изучают возможности этой технологии, называемой высокопроизводительным секвенированием, для изучения человеческого мозга. Теперь они объединили ее с исследованием нейронных органоидов, чтобы понять поведение и эмоции на молекулярном уровне.

Перспектива лично и глубоко заглянуть под психологические покровы потрясла мир исследований психического здоровья с тех пор, как почти десять лет назад в лаборатории доктора медицинских наук Серджиу Паски и младшего профессора психиатрии и поведенческих наук Кеннета Т. Норриса-младшего были разработаны нейронные органоиды для широкого применения.

“Я хотел раздвинуть границы и сделать человеческий мозг доступным, чтобы мы могли преобразовать психиатрию с помощью молекулярной биологии”, – говорит Паска.

“Моя мечта – в конечном итоге найти способы лечения некоторых из самых разрушительных нервно-психических расстройств и понять, что делает человеческий мозг уникальным и, возможно, уникально восприимчивым к болезням”.

С момента публикации в 2015 году подробного описания эффективного создания нервных органоидов и последующего создания более сложных структур, называемых ассемблоидами, для изучения нейронных цепей человека вне тела, Паска и его лаборатория поделились своей методикой с сотнями лабораторий и даже предоставили наборы органоидов для самостоятельного изготовления тем, кто не знаком с работой со стволовыми клетки. “10-15 лет назад мы не смогли бы спрогнозировать, какие эксперименты мы будем проводить сегодня”, – говорит Паска.

Как следует из их названия, органоиды напоминают, но не полностью повторяют аспекты естественно сформировавшегося органа, такого как печень или, в данном случае, мозг. Но это нечто большее, чем просто плохо сделанные копии. Думайте о них скорее как о шикарных, трудно распознаваемых подделках дорогих дизайнерских сумок, а не как о дешевых подделках некогда модных солнцезащитных очков.

Это потому, что, несмотря на их сходство с маленькими шариками тапиоки в чае с пузырьками, нейронные органоиды обладают большой эффективностью в крошечном корпусе. Они включают многие типы клеток, встречающиеся в зрелом человеческом мозге, включая нейроны и вспомогательные клетки, называемые глией, и они самоорганизуются в структуру, которая примерно отражает кору головного мозга, где хранятся воспоминания и эмоции, а также происходит мышление и обучение.

Урбан и Каррион используют органоиды, которыми легко манипулировать, для идентификации ключевых генов, отвечающих за устойчивость и психическое здоровье, а также эпигенетических меток, находящихся под влиянием окружающей среды, которые регулируют активность этих генов.

“Воздействие кортизола позволяет нам моделировать воздействие стресса на эти клетки”, – говорит Каррион.

“Какие врожденные характеристики мозга человека придают ему устойчивость и есть ли способы помочь людям, испытывающим ПТСР или тревожность?”

“Кортизоловая модель позволяет нам изучать гены, которые активируются или деактивируются, когда клетки испытывают “стресс””.

Эпигенетические метки действуют как дополнительный механизм контроля между последовательностями ДНК, которые мы наследуем от наших родителей, и действиями генов, которые закодированы в этих последовательностях ДНК, а также как посредники между последовательностью ДНК и информацией, полученной из среды, окружающей клетку.

“Далее мы подвергнем органоиды, полученные из клеток устойчивых и менее устойчивых людей, воздействию повышенного уровня кортизола, а затем проанализируем их с помощью высокопроизводительного секвенатора, чтобы определить, какие гены по-разному активируются или инактивируются  в ответ”, – говорит Урбан.

“Нам не нужно искусственно подвергать человека стрессу, чтобы определить проблемные точки в геноме и идентифицировать генетические варианты или специфические биохимические маркеры, связанные с устойчивостью”.

Предварительная работа, проведенная в лаборатории Урбана, выявила десятки генов, уровень активности которых меняется, когда органоиды подвергаются воздействию повышенного уровня кортизола. Более трети этих генов были связаны с реакцией человека на стресс, что убедительно свидетельствует о том, что модель точно отражает, по крайней мере, часть того, что происходит в человеческом мозге.

Урбан также сотрудничал с доктором Ларами Дункан, доцентом кафедры психиатрии и поведенческих наук. Дункан использует полногеномный поиск ассоциаций, чтобы улучшить наше понимание роли генов на клеточном уровне, связанных с такими состояниями, как шизофрения и посттравматическое стрессовое расстройство.

Совпадения между ее наборами данных и исследованиями органоидов Урбана еще раз указывают на то, что исследователи находятся на правильном пути.

“Очевидно, что эти органоиды реагируют на кортизол так же, как человеческий мозг, даже на молекулярном уровне”, – говорит Урбан. “Это очень интересно”.

Их предварительные результаты также указывают на роль генов, которые участвуют в производстве коллагена, влияющего на формирование атеросклероза. “Некоторые дети, испытывающие стресс, испытывают ускоренное старение, в том числе сердечные заболевания, поэтому это особенно интересно”, – говорит Каррион.

Он хочет выяснить, может ли помочь пуэрториканским школьникам правильное внешнее вмешательство, включая программу профилактической осознанности и йоги, которую он тщательно исследовал, а также разработанный им подход к лечению под названием “терапия, ориентированная на сигналы”. Если тренировка разума и тела влияет на то, как и когда применяются эпигенетические метки, связанные со стрессом, это может помочь менее устойчивому ребенку стать более устойчивым благодаря тренировке.

“Устойчивость и отсутствие устойчивости не являются бинарными состояниями”, – говорит Каррион. “Они существуют в виде континуума возможных реакций на стресс и травмы, вызванные окружающей средой. Кроме того, вы можете быть устойчивыми в определенное время, в определенных ситуациях или на определенных этапах своей жизни и менее устойчивыми в других ситуациях”.

“Устойчивость – это не просто запрограммированный фенотип”, – говорит Урбан.

Изучение различий между органоидами детей, в большей или меньшей степени подверженных стрессу, и их реакции на вмешательство должны помочь Урбану и Карриону глубже изучить гены, участвующие в наших коллективных реакциях на стресс.

“Когда мы получаем стволовые клетки и органоиды от людей, у которых, как мы знаем, есть определенный психиатрический диагноз, мы можем точно определить различия, которые становятся нашими ключевыми генами-кандидатами для терапии или диагностики”, – говорит Урбан.

“Это выходит за рамки устойчивости и может включать другие заболевания, включая шизофрению или аутизм. Вот почему этот подход так эффективен”.

“Большинство из нас знает о генах и окружающей среде. Наконец, мы начинаем понимать, как стресс напрямую влияет на наш генетический код и можем ли мы вмешаться, чтобы помочь людям стать более устойчивыми”, – соглашается Каррион.

Поделиться ссылкой

About Андрей Гаврилов

Психолог, автор и создатель этого сайта

Check Also

В основе социофобии лежит страх оценки

Недавнее нейровизуализационное исследование с участием студентов колледжей показало, что страх оценки, как в хорошем, так …

Бессимптомная болезнь Альцгеймера

Каждый человек переживает старение по-своему, и такие факторы, как генетика, образ жизни и окружающая среда, …